临床试验方案订正对临床试验结果和费用的影响

动物模型建议是保证动物模型顺利有序推展的从前提，其一经订立并批复就不宜严格继续执行。在实际的动物模型推展操作过程中所，有时对动物模型建议确有必要来进行增订。但是，如果增订不够小心谨慎的话，就可能严重影响到试制结果、试制生命期和试制经费。

长期以来，对于制药日本公司和CRO日本公司而言，因动物模型建议的增订而引发的计划外的推迟、中所断和耗时都是更大的过关斩将。尽管拥有严格和深先入的内部审查和批复流程，大多数初版的建议还是就会增订多次，除此以外是III期分析方法。

美国塔夫茨药物合作开发分析方法中所心(Tufts CSDD)与15家大中所型制药日本公司和CRO日本公司合作，收集2010至2013后期836个I期-IIIb期或IV期的全球动物模型建议，并对相不宜的984次建议增订来进行分析方法，以了解如何管理和下降计划外的大量耗时，以及对已初版建议做重大改变而引发的分析方法推迟可能会。实际见表1。

分析方法只分析方法了进一步的、全球性的建议增订。即在全球范围内、经过委员就会或者管理行政部门批复后，还必须内部批复的才能拟定的增订。仅仅局限于某个国家的增订被排除在外。

直接参与这项分析方法的日本公司之外有艾伯维、Alexion、安进、安斯平山、百健、百时美施贵宝、默克雪兰诺、Icon、INC、强生、礼来、MedidataSolutions、默沙东、精鼎和Sunovion。

全部836个试制建议中所，有57%境况了仅仅仅仅一次的进一步增订，最少每个建议有2.1次进一步增订，其中所31个建议增订数目超过5次。另外，I期、II期和III期建议的最少增订数目分别是2.2、2.3和1.9次。

所有进一步增订中所，2015年数据为45%被直接参与的日本公司视为“大多”或“只不过”可以避免的。可以避免的增订之外：建议设计缺陷、述说从前后不一致以及先入组标准不可行。这类增订在2010年的分析方法建议中所比例为33%。另外，每3个进一步增订中所就有1个被概念为“只不过不较难”，之外生产上的叠加和管理行政部门承诺的增订。见表2。

进一步增订大多数暴发在先入组阶段性(62%)，其中所23%暴发在首名受试者第一次处方从前。15%的进一步增订暴发在停止先入组后。就增订发起人而言，74%由举办权方发起，20%是因为管理行政部门的承诺而来进行的，另外有6%是由于主要分析方法者的原因。

增订使得分析方法时间缩短，既有分析方法一段时间内和处方生命期分别最少降低了18%和64%。最少来看，与没有增订建议的分析方法相比，暴发仅仅仅仅1次进一步增订的分析方法一段时间内要长3个月(580天vs 490天)。

从成本高来看，增订后的分析方法建议一般而言比未增订从前实际筛选和先入组患者数明显降低。另外，进一步增订的拟定必须耗时成本高，II期和III期建议的1次增订所涉及到的直接款项中所位值分别是14.1万(n=23)和53.5万美元(n=21)，见图3。

进一步增订既就会对筛选和先入组起到积极的作用，但也就会致使较长的处方生命期和更高的款项。本分析方法显示，一个众所周知的增订就会降低65天的分析方法生命期(中所位值)。降低的时间里，46%用于继续执行所必须的改变。而总时间表的43%与获得高管层以及委员就会批复相分析方法结果显示，III期分析方法的一项进一步增订的成本高的中所位值是53.5万美元，比最初预期的要高。这个小数仅仅揭示直接成本高，而且因为直接参与调查报告的日本公司只报告了大多成本高，这个小数并不完备。增订建议引发的最高的直接成本高是变动供不宜商合同以及额外支付给委员就会的款项。而因此降低的间接成本高或许远高于直接成本高。据估算成功合作开发一个新药的款项(直接成本高补足与临床合作开发的亟需和设施相关的成本高)，拟定一项III期分析方法建议的进一步增订引发的间接成本高的为数比直接成本高高3-4倍。

建议增订缩短了临床分析方法持续的时间，最大的不惜一切是推迟了消费市场上不宜用新的治疗方法和那些必须得到这些保健食品的患者的时间。很多日本公司都并未认识到，不宜下降大量增订建议的情形暴发。

要下降避免的建议增订，要对上游的生产计划和建议设计操作过程来进行重要的改进。迄今为止愈来愈多的日本公司选用预测性的分析方法，以在早期决策阶段性设法下降建议修改高频率。针对建议增订推展早先分析方法，之外审计建议增订继续执行对时间严重影响，对分析方法中所心继续执行效率颗粒度分析方法，以及了解直接参与分析方法的受试者的经验。

当从前的药物合作开发处于更高的高风险、更低的效率和更高的企业环境中所，下降较难的建议增订，可以节省时间和款项，理论上天然资源的重新分配，并推行分析方法更高效的继续执行。

(来源：DIA, TIRS,2016, Vol.50(4) 436-441，编者：Kenneth A. Getz，Stella Stergiopoulos，Mary Short，et al. 编译：Frank Xu、April Chen，审校：储旻华、郭宏)

文中所刊登于《国际保健食品检查特性分析方法》第2卷第1期(总第4期)，2017，P5